氯胺酮作为一种具有快速且长效抗抑郁作用的药物

胡海岚教授最新的论文，题为“Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant”，于2024年8月9日发表在Science期刊上。以下是该论文内容的中文概述：

研究背景

氯胺酮作为一种具有快速且长效抗抑郁作用的药物，在临床治疗中得到了广泛关注。然而，关于氯胺酮抗抑郁的神经机制，以及其作用的靶点分子和靶点脑区，之前的研究并未给出明确的定论。胡海岚教授团队在此前的研究中阐明了氯胺酮的快速和长效抗抑郁神经机制，并指出外侧缰核（LHb）作为关键脑区在氯胺酮的抗抑郁作用中发挥了重要作用。然而，仍有一些关键问题有待解决，如氯胺酮的靶点分子NMDA型谷氨酸受体在大脑中的具体作用区域，以及不同脑区与外侧缰核之间的作用联系。

研究目的

本研究旨在进一步揭示氯胺酮抗抑郁作用的脑区特异性，并探讨外侧缰核与其他脑区在氯胺酮抗抑郁作用中的联系。

研究方法

1. 慢性束缚应激抑郁造模：研究人员首先在小鼠上建立了慢性束缚应激抑郁模型。
2. 电生理记录：通过电生理记录方法，研究人员观察了氯胺酮对小鼠外侧缰核和海马CA1脑区NMDA受体介导的突触电流的影响。
3. 在体实验验证：研究人员还在活体动物水平上验证了氯胺酮注射对小鼠外侧缰核和海马椎体神经元活动性的影响。
4. 转基因品系小鼠结合病毒特异性局部敲除：为了验证外侧缰核NMDA受体是氯胺酮抗抑郁作用的关键靶点，研究人员利用转基因品系小鼠结合病毒的方法特异性局部敲除了外侧缰核神经元的NMDA受体亚基NR1。

研究结果

1. 氯胺酮对NMDA受体的抑制作用具有脑区特异性：研究发现，氯胺酮特异性抑制了外侧缰核神经元的NMDA受体电流，而对海马椎体神经元的NMDA受体电流没有明显的抑制作用。在体电生理记录结果也显示，氯胺酮注射只抑制了外侧缰核神经元的放电，而没有影响海马椎体神经元的活动性。
2. 神经元活动性影响氯胺酮的作用效果：研究人员发现，在抑郁状态下，外侧缰核神经元的活动性明显高于海马椎体神经元。通过光遗传或化学遗传方法改变这两个脑区神经元的活动性，可以逆转它们对氯胺酮的敏感性。
3. 外侧缰核神经元的突触外NMDA受体储备较小：研究人员还发现，外侧缰核神经元的突触外NMDA受体储备明显小于海马神经元。这使得外侧缰核神经元突触NMDA受体被氯胺酮抑制后，其电流更难以恢复。
4. 氯胺酮的作用具有状态依赖的特点：研究还发现，氯胺酮在naïve非抑郁动物上不具有和在抑郁动物上类似的抑制效果，说明氯胺酮的作用除了具有脑区特异性还具有状态依赖的特点。
5. 外侧缰核的NMDA受体是氯胺酮抗抑郁作用的关键靶点：通过转基因品系小鼠结合病毒特异性局部敲除外侧缰核神经元的NMDA受体亚基NR1，研究人员发现局部基因敲除小鼠表现出抗抑郁的行为学表型，且在敲除小鼠上，氯胺酮不再具有快速抗抑郁的作用效果。

研究结论

本研究揭示了氯胺酮抗抑郁作用的脑区特异性和状态依赖特点，并阐明了外侧缰核NMDA受体作为氯胺酮抗抑郁作用的关键靶点。这些发现为研究氯胺酮的抗抑郁神经机制提供了全新的视角，并为临床上氯胺酮的用药策略以及新型药物的研发提供了理论支持。

综上所述，胡海岚教授团队的这项研究在氯胺酮抗抑郁机制的研究领域取得了重要进展，为未来的临床治疗和药物研发提供了新的思路和方法。